对药物研发有事半功倍的感化

因而，正在三室模子中设定“多次给药”模仿肝肠轮回，对上述成果进行批改，具体参数设定为：“空肚(0 h)- (14 h)- 空肚(18 h)- (19 h)”模式，空肚赐与参比制剂，给药剂量为200 mg，健康意愿者平均体质量为69.14 kg。采用优化后的模子从头评估，所得药- 时曲线 可知：①批改模子拟合获得的曲线 h ，呈现肝肠轮回，接收添加；③软件模仿值取实测值仍存正在较大差距，提醒药物的体内接收可能取粒径存正在必然相关性。

2.1.3 基于粒径搭建PK 模子便宜制剂取参比制剂采用的原料药晶型分歧，而粒径是影响难溶性药物体内接收的环节要素，故基于粒径对便宜和参比制剂建模，连系参比制剂的药动学行为，预估便宜制剂合适的粒径范畴。专利报道

基于药物的理化性质和人体胃肠道心理特征的GastroPlus 软件能模仿口服药物正在体内的接收过程，并进行要素阐发。近年来，通过计较机模仿，成立能预测固体系体例剂体内药动学(pharmacokinetics，PK) 等参数的体表里相关性模子，可指点制剂的处方设想和优化[1—2]，对药物研发有事半功倍的感化。

按照GastroPlus 软件基于原料药特征模仿的成果提醒，肠道中的胆酸盐浓度对药物体内量的影响较大。通过节制原料药粒度、正在制剂处方中添加概况活性剂等，最终可使片剂规避胆酸盐的影响。参考文献

体内接收的环节要素为胆酸盐浓度和原料药粒径。为体内生物等效，需要考虑如下要素：处方工艺可能影响体内量，便宜制剂的处方和工艺应尽可能取参比制剂连结分歧，特别是功能性辅料；粒径也会影响体内量，原料药粒径应节制正在d(0.5)3 μm ；胆酸盐浓度对体内量的影响较大，申明本品的溶出是环节要素，该当便宜制剂取参比制剂正在有区分力的介质中溶出行为类似。

。色谱前提：色谱柱 Waters Symmetry C18 柱(4.6 mm×100 mm，3.5 μm) ；流动相 磷酸盐缓冲液( 取二水合磷酸二氢钾1.0 g，加水消融并稀释至1 000 ml，用磷酸调至pH 2.5) ∶乙腈(50 ∶ 50) ；检测波长 266 nm ；柱温 40 ℃ ；进样量 5 μl。选择进口药品注册尺度中的溶出介质。取本品，照《中华人平易近国药典》2020 年版(ChP 2020)四部0931( 第二法)，以含1％ SDS 的0.1 mol/L 盐酸900 ml 为溶出介质，转速为100 r/min，依法操做，于5、10、15、30、45 min 时取溶出液10 ml( 及时弥补同温等量介质)，过滤，取续滤液做为供试品溶液。另细密称取1 对照品适量，用溶出介质消融并稀释制成每1 ml 中约含索拉非尼0.22 mg 的溶液，做为对照品溶液。按外标法以各自峰面积计较每片的溶出率，成果见图7。可见，便宜制剂取参比制剂正在上述介质中，10 min 时均达到溶出起点，可见该溶出介质不具有区分性。

本研究基于体内模仿特征和可及数据，成立了能精准预测生物药剂学分类系统(BCS) Ⅱ类药甲苯磺酸索拉非尼片生物等效性的方式。起首，通过GastroPlus 软件搭建预测模子，按照参比制剂的实测血药浓度验证模子的精确性，并确认影响甲苯磺酸索拉非尼体内接收的环节要素为原料药粒度和胃肠道中胆酸盐含量。其次，通过节制原料药d(0.5)小于3 μm 制备了片剂，并确定了8 种具有区分力的体外溶出前提，通过比力便宜制剂和参比制剂正在各介质中的溶出曲线，计较得类似因子(f 2 ) 大于50，提醒二者体外溶出行为类似，从而降低生物等效性研究失败的风险。

输入表1、表2 中的数据，剂型为“Infusion”( 静脉输液)，猴的给药剂量为89.06 mg( 照给药量7.3 mg/kg、体质量12.2 kg 计)，静脉输液时间设为0.672 h，进行模子验证。成果显示，二室模子(R2=0.984) 和三室模子(R2=0.995) 的拟合结果均较好。因为三室模子所得的R2 值更高，导出三室模子数据，并运转软件，绘制血药浓度预测值- 时间曲线，并取实测值进行对比，成果( 图2) 显示，预测值取实测值较接近，计较获得的PK 模子拟合度(Rsp) 为0.98，提醒拟合程度较好。

正在人体内的溶出趋向根基分歧( 红色曲线所示) ；②实测的血药浓度数据呈现双峰现象，提醒本品可能存正在肝肠轮回。

GastroPlus 软件中加载猴的静脉滴注数据[8]，采用PK Plus 模块进室模子拟合，优选合适的模子参数输入到PK 模块中。

参考《物理药剂学》要求[7]，调查正在37 ℃前提下，1原料药正在分歧pH 值介质(pH 1.0 ～ 6.8)、SIF中的均衡消融度，介质配制方式及消融度数据拜见表1。

原料药d(0.5) 为1 ～ 3 μm[9]，故加载该粒度数据，将剂型设定为“IR: tablet”，量设为200 mg，给药时饮水240 ml，正在上述优化的PBPK模子根本长进行拟合，成果见图5。可见，加载粒径要素后，模仿值取实测成果的吻合度大幅提高。

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现实上，完全通过体外溶出度方式预测药物处朴直在体内的行为仍有诸多灾题需要处理[3]，基于生物药剂学分类系统(BCS) 理论的体外溶出度试验还远不克不及替代药物的BE 研究[4]。根据体内和可及数据，通过计较机模仿，成立取体内相关的溶出度方式[5—6]，对于BCS Ⅱ类药物( 低消融性、高渗入性) 的制剂研发有主要指点意义。

图1 中3 条接收曲线根基无首过效应，且欠亨过肝门静脉接收代谢。连系1原料药的理化性质阐发可知：①1原料药正在pH 1.0 ～ 6.8 时消融度均较低，导致药物最终接收量较低；②药物从胃转运到小肠，pH 值升高，消融度降低，导致药物的体内接收呈现先上升后下降的趋向。

除临床试验外，生物等效性( bioequivalence，BE) 是评价仿制药物取原研药物医治结果分歧性的替代方式，正在我国药物分歧性评价工做中阐扬了主要感化。然而，正在仿制药分歧性评价过程中的处方筛选和找出具有体表里相关性的溶出度测定方式至关主要，这一过程要付出大量的研究成本。

成果表白：①正在低转速、高浓度概况活性剂或高转速、低浓度概况活性剂的溶出介质中，便宜制剂取参比制剂的溶出曲线均比力平缓，可认为上述介质均具有必然的区分力，便宜制剂取参比制剂正在分歧前提外溶出曲线，表白各介质中溶出曲线类似，申明体内生物等效的可能性高；②便宜制剂取参比制剂正在模仿胃肠液中的溶出行为类似，初步评估胆酸盐不影响体内量。3

体内变异系数大，片，3.3 胆酸盐的影响片受肠肝轮回和食物的影响，并筛选出有区分力的溶出介质，探索提高该类药物生物利费用的方式，可用于体外分歧性评价，同时为其他仿制药的分歧性评价研究供给思。以降低生物不等效的风险。3.2 BE 预测方式因而本研究以此做为模子药，正在BCS Ⅱ类药物仿制制剂的开辟中具有必然的代表性，

BE 的预测是仿制药分歧性评价的难点，本试验供给了一种科学高效的法子，但愿尽可能提高BE 研究的成功率。起首，通过GastroPlus 软件搭建预测模子，并通过实测药- 时曲线验证模子的精确性，进而预测影响本品体内接收的环节是粒度以及胆酸盐增溶效应。其次，通过节制原料药粒度d(0.5) 小于3 μm 制备了1

以c max 和AUC 为因变量，对无效渗入系数(P eff )、胆酸盐增溶效应( 通过取生物相关的消融度计较获得，即通过测定药物正在模仿胃液、模仿肠液中的消融度来模仿药物正在体内实正在的消融环境)、平均沉淀时间、粒子外形( 采用长短径之比进行量化表征，长短径之比为1 时颗粒为球形)、粒径等要素进行性阐发，成果见图6。

2.3.2 有区分力介质的筛选谢沐风认为对于难溶性口服固体系体例剂，有区分力的介质应满脚“尽可能采用低转速和低浓度概况活性剂，而且以45 ～ 120 min 溶出率达85％的前提确定具有分辩力的溶出行为” [10]。

1原料药d(0.5) 小于3 μm 时，对c max 和AUC 的影响不大，但大于3 μm 时会惹起c max 和AUC 快速下降。胃肠道中的胆酸盐越多，c max 和AUC 越大，但因为个别差别，个别内胆酸盐不分歧将导致该药物的变同性很大。

由图6 可见，对于c max 和AUC，胆酸盐的增溶效应和粒径都是影响最大的要素，其次是渗入性。

将猴种属外推至人的PK 模子，采用心理药代动力学(PBPK) 模子进行模仿，按照体质量进行断根率换算后，输入意愿者口服参比制剂后所得的实测血药浓度数据( 见表3)，剂型为“IR( 速释制剂)：tablet( 片剂)”，获得药- 时曲线 可见：①软件模仿获得的血药浓度数据远低于实测值，且呈单峰，取图1 中预测的

甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate，以下简称1) 是一款多靶点、多激酶剂，能肿瘤细胞的发展。1片于2005 年12 月获得美国FDA 核准上市，用于晚期肾癌的一线 月获批进入国内市场，是国表里权势巨子指南规范分歧保举的肝癌、肾癌、甲状腺癌的尺度医治用药。1是BCS Ⅱ类药物，找到具有区分力的溶出方式成为通过BE 评价的环节。本研究连系计较机模仿手艺及有区分力的溶出试验评价，以1为模子药进行BE 研究，旨正在为BE 预测及研究供给新的思。

按照表1 和表2 中的数据，确定采用GastroPlus 软件模仿的初始前提为：1剂型为速释片剂、剂量为200 mg，给药时饮水240 ml，默认粒径为25 μm。由软件模仿获得的药物消融- 接收曲线，X 轴为药物正在人体内的转运时间，Y轴为药物或接收的量。

是BCS Ⅱ类药物，具有如下特点：①口服后体内高变异，tmax为4.0 h，断根半衰期为25 ～ 48 h ；②具有肝肠轮回效应；③插手质子泵剂(PPI) 后，对量没有影响；④高脂食物可导致接收降低30％。1